Un dominio è una regione (modulo) che ha una struttura specifica e una funzione indipendente in una macromolecola biologica (principalmente denominata proteina).
I bromodomi (BD) sono domini proteici costituiti da circa 110 residui di aminoacidi che riconoscono l'acetilazione della coda degli istoni (il principale componente proteico della cromatina, che insieme formano una struttura nucleosomica con DNA). Un residuo che si lega specificamente ad esso. L'acetilazione degli istoni è un prerequisito per l'attivazione della trascrizione e dell'espressione genica. Pertanto, le proteine del bromodomain possono controllare la trascrizione e svolgere un ruolo importante nell'epigenetica nel ruolo di "Reader".
Il bromodomain (BD) è stato chiamato per la sua scoperta iniziale nel gene Drosophila Brahma / brm e non è stato associato con l'elemento chimico bromo. BD è una sequenza proteica conservata presente in tutti gli eucarioti. Il proteoma umano contiene un totale di 61 BD distribuiti tra 46 proteine.
La BD ha un buon potenziale di legame di piccole molecole e operabilità sperimentale, e ci sono molte prove che la disfunzione della proteina BD è associata a vari tumori, malattie infiammatorie, infezioni virali e simili. In patria e all'estero, è stato raggiunto un grande successo nella scoperta di inibitori BD di piccole molecole (BDi) con buone proprietà farmacologiche (come la permeabilità cellulare). Queste piccole molecole bloccano il legame del BD agli obiettivi cellulari. La scoperta precoce di BDi si basava sullo screening fenotipico basato su cellule e attualmente più focalizzata sui metodi di scoperta di leganti basati su frammenti.
Da un punto di vista chimico e strutturale, i farmaci BDi sono attraenti. Almeno 24 BDi sono entrati in studi clinici per indicazioni come cancro, diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari e malattia coronarica, e questo campo è emerso anche nell'ultimo decennio. La maggior parte dei farmaci raggiunge solo la fase clinica precoce, a livello nazionale. Non ci sono tali farmaci sul mercato. Per le società nazionali di sviluppo di farmaci innovativi, il dominio del bromo (BD) è un obiettivo ideale per lo sviluppo di farmaci innovativi.
La scommessa è una classe molto importante in BD, che viene definita come il bromodomo e l'estradominio terminale. È caratterizzato da due bromodomi conservati (BDI e BDII) al N-terminale e un dominio ET (extraterminale) al C-terminale. La famiglia è composta da quattro membri, BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT. Nelle prime fasi della ricerca cellulare, gli inibitori della BET (BETi) hanno mostrato profondi effetti biologici.
Data l'attività preclinica di BETi e i suoi collegamenti con le principali reti regolatorie trascrizionali del cancro, sono stati condotti numerosi studi clinici, mirati alle indicazioni del cancro. Giganti tra cui MSD, GSK, BMS, Roche, Bayer, AZ, ecc. Hanno iniziato a impaginare. Vedi la tabella sotto.
Il BETi nella fase clinica è un mimetico della lisina acetilata e lo scheletro eterociclico nella struttura occupa la tasca del BD. Molti candidati a farmaci contengono strutture simili a azaindolo / diazepina, tra cui MK-8628 o OTX-015 (Merck e Oncoethix), CPI-0610 (ConstellationPharma), GSK525762 (GSK) e RO6870810 (Roche), mentre altri composti sono più struttura diversificata. Una nuova generazione di BETi prende di mira selettivamente BDI o BDII ed è meglio tollerata.
Il bromodomo BDII è altamente conservato tra i membri della famiglia BET (omologia> 70%). Un BETi selettivo rappresentativo è ABBV-744 di Abbott, che è un inibitore BDII di seconda generazione con selettività. Rispetto alla BETi di prima generazione con biodisponibilità e tolleranza migliorate, è attualmente in fase I di studi su tumori solidi e tumori del sangue. Studi preclinici hanno dimostrato che ABBV-744 è efficace a dosi ben al di sotto dell'MTD, mentre la BETi non selettiva è efficace a dosi vicine all'MTD.
BPI-23314 è una potente molecola BETi piccola, altamente selettiva, approvata per studi clinici su tumori ematologici maligni (LMA, NHL e MM) all'inizio di quest'anno.
Nella fase I clinica (n = 64) con CPI-0610 per linfoma recidivante o refrattario, i TEAE più comuni erano trombocitopenia, affaticamento, nausea, perdita di appetito e anemia. Tuttavia, la trombocitopenia è reversibile e non ha alcun effetto cumulativo. Cinque pazienti hanno ottenuto OR, inclusi 2 CR e 3 PR e 5 pazienti con SD prolungata (> 6 mesi), indicando che CPI-0610 è ben tollerato e clinicamente attivo nel linfoma avanzato.
BETi può bloccare la produzione di macrofagi delle citochine e invertire lo shock settico nei topi. Ulteriori studi hanno riportato una vasta attività antinfiammatoria di varie BET. Oltre alle malattie infiammatorie, BETi inverte anche il danno cardiaco nei topi con insufficienza cardiaca regolando i processi trascrizionali dei cardiomiociti e quindi ha un potenziale per un uso diffuso nelle malattie infiammatorie.
Apabetalone (noto anche come RVX-208 / RVX-000222) è stato sviluppato da Resverlogix, Canada. Nel 2017, Hai Purui ha aumentato i suoi investimenti in Resverlogix di circa 460 milioni di RMB e ha ottenuto i diritti di licenza di mercato esclusivi per il suo prodotto brevettato RVX-208 in Cina, Hong Kong, Macao e Taiwan.
Il farmaco è attualmente sottoposto a studi clinici di fase III in pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di malattie cardiovascolari, con l'endpoint primario che è una riduzione dei principali eventi avversi cardiovascolari.
Nella fase II, RVX-208 riduce l'abbondanza di vari mediatori infiammatori vascolari nel plasma di pazienti con malattie cardiovascolari, tra cui molecole di adesione, citochine e metalloproteinasi, riducendo potenzialmente il rischio di malattie cardiovascolari.
Studi clinici preclinici e precoci hanno dimostrato che l'RVX-208 ha un effetto benefico sull'apolipoproteina e sui livelli di HDL, il metabolismo del glucosio, il trasporto di colesterolo, l'infiammazione vascolare, la coagulazione e le cascate del complemento. Sebbene altri BETi abbiano anche alcuni degli stessi effetti farmacologici, la diversità dell'azione di RVX-208 non è stata osservata in altri BETi. Al contrario, RVX-208 ha il minimo impatto su altre reti di trascrizione del cancro chiave BETi-target.
Dato lo stretto legame con la malattia, i target più promettenti non BETBD sono i coattivatori trascrizionali CREBBP e EP300. L'associazione di CREBBP e EP300 con il cancro e altre malattie è stata dimostrata dalla genetica del topo e dagli esperimenti di sequenziamento del tumore nell'uomo.
L'inibizione selettiva dei bromodomi di CREBBP e EP300 produce una trascrizione limitata e effetti antiproliferativi. Questa minore attività di CREBBP e EP300BDi rispetto a BETi può effettivamente essere utile per lo sviluppo clinico, contribuendo ad una maggiore tolleranza e all'identificazione definitiva del paziente. Il gruppo è favorevole all'efficacia nella pratica clinica precoce. CellCentric ha avviato studi clinici di fase I / IIa per studiare il ruolo di CCS1477 nel carcinoma prostatico metastatico e altri tumori solidi, facendo di CREBBPEP300 il secondo target BD clinicamente accessibile. La selettività di CCS1477 per CREBBP e EP300 è 170 volte quella di BRD4.
In letteratura è stato riportato che alcuni inibitori della chinasi hanno anche un dominio BD.
LY294002 è un inibitore PI3K selettivo e reversibile (IC50 500nM ~ 973nM), mentre inibisce i domini BRD2, BRD3 e BRD4 della proteina BET (IC50 1-2μM).
Il profarmaco SF1126 di LY294002 è stato utilizzato negli studi clinici di fase I e gli esperimenti farmacologici hanno dimostrato che riduceva la fosfo-S6 chinasi e riduceva i tumori. Gli studi clinici stanno esplorando l'uso di una singola dose di SF1126 in una varietà di tumori solidi. Inoltre, l'inibitore multi-chinasi sorafenib è efficace in combinazione con SF1126 in un modello animale preclinico di carcinoma epatocellulare, a supporto della sperimentazione clinica di fase II pianificata.
