Hangzhou Jeci Biochemical Technology Co., Ltd.è un'impresa fisica e chimica basata principalmente sull'industria farmaceutica e chimica. L'azienda è fondata da molto tempo. Si trova nel distretto di Shangcheng, una terra del tesoro del feng shui a Hangzhou, nella provincia di Zhejiang. È bello e ricco, con persone eccezionali, trasporti convenienti e sviluppo economico.
Le varie qualifiche e certificati chimici della nostra azienda sono completi, ci sono una varietà di intermedi farmaceutici e precursori chimici e la maggior parte delle comuni qualifiche commerciali per merci pericolose e hanno qualifiche complete di importazione ed esportazione, i prodotti dell'azienda sono venduti in tutto il mondo e agiscono per l'importazione e l'esportazione di vari prodotti come i prodotti chimici pericolosi.
L'azienda è impegnata principalmente nella vendita all'ingrosso e al dettaglio di prodotti biologici, intermedi farmaceutici, apparecchiature mediche di prima-classe, prodotti petroliferi, prodotti in gomma, prodotti in plastica, reagenti biologici, reagenti e materiali di consumo per test biochimici, reagenti chimici; operazioni farmaceutiche (operanti con licenze valide) Importazione ed esportazione di beni e tecnologia (ad eccezione dei progetti vietati dalle leggi nazionali e dai regolamenti amministrativi, e le leggi e i regolamenti amministrativi stabiliscono che i progetti che limitano le operazioni possono essere gestiti solo dopo aver ottenuto un permesso). (I progetti soggetti ad approvazione ai sensi di legge possono essere gestiti previa approvazione da parte dei dipartimenti competenti)
Le varie qualifiche e certificati chimici della nostra azienda sono completi, ci sono una varietà di intermedi farmaceutici e precursori chimici e la maggior parte delle comuni qualifiche commerciali per merci pericolose e hanno qualifiche complete di importazione ed esportazione, i prodotti dell'azienda sono venduti in tutto il mondo e agiscono per l'importazione e l'esportazione di vari prodotti come i prodotti chimici pericolosi.
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In Cina disponiamo di un forte team di ricerca e sviluppo collaborativo, che lavora a stretto contatto con nuovi istituti di ricerca sui farmaci e numerosi impianti di lavorazione personalizzati. Disponiamo di ottimi canali di vendita nazionali e intratteniamo rapporti a lungo-termine con aziende nazionali, tra cui applicazioni di prodotti, trasferimento di tecnologia, fornitura di prodotti, elaborazione personalizzata e agenti esclusivi per più prodotti in più regioni. Inoltre, forniamo anche servizi di consulenza per la certificazione del sistema di gestione della qualità in fabbrica.
A livello internazionale, intratteniamo rapporti commerciali a lungo-termine con India, Sud-Est asiatico, Corea del Sud, Giappone e altri mercati e forniamo prodotti nell'intero processo di mercato e servizi di vendita. Allo stesso tempo, forniamo anche servizi di registrazione dei prodotti, consulenza ed espansione dei canali di vendita per le aziende estere nel mercato cinese.
I flavonoidi sono da tempo una fonte popolare per la ricerca e lo sviluppo di nuovi farmaci. Ma quanti composti flavonoidi sono effettivamente diventati farmaci approvati?
Un team della disciplina della medicina tradizionale cinese marina presso l’Università di medicina tradizionale cinese dello Shandong, in collaborazione con il gruppo di ricerca guidato dal Prof. Zhang Peicheng presso l’Istituto di Materia Medica, Accademia cinese delle scienze mediche e il fornitore di servizi di big data farmaceutici YAOZHI.com, ha condotto uno studio sistematico di data mining e integrazione. Per la prima volta, hanno esaminato in modo esaustivo i progressi globali nello sviluppo di farmaci flavonoidi. Lo studio, intitolato"Sviluppo clinico e analisi informatica di farmaci flavonoidi naturali e semi-sintetici: una revisione critica", è stato pubblicato sulla rivistaGiornale di ricerca avanzata.
Vale la pena notare che, al momento della raccolta dei dati, l'articolo è stato citato 35 volte ed è stato selezionato come uno dei nuovi articoli altamente citati ESI (Essential Science Indicators), tra i primi 1% a livello mondiale. Di seguito viene fornita una parziale introduzione al contenuto dello studio; è possibile accedere al testo completo facendo clic su "Leggi l'articolo originale" alla fine del testo.
I flavonoidi sono una classe di metaboliti secondari vegetali presenti in natura con importanti attività biologiche, ampiamente distribuiti nel regno vegetale. Il termine "flavonoide" fu proposto per la prima volta nel 1947, inizialmente riferendosi principalmente ai flavonoidi e ai loro analoghi strutturali con un'unità C6-C3 (cioè lo scheletro del 2-fenilcromone).
Dal 1952, la definizione è stata ampliata per includere tutti i composti con uno scheletro base "C6–C3–C6", composto da due anelli benzenici (anello A e anello B) collegati da un eterociclo contenente ossigeno- (di solito un anello piranico, cioè l'anello C), per un totale di 15 atomi di carbonio.
Sulla base delle differenze nel livello di ossidazione e nello stato di saturazione dell'anello C, nonché della posizione dell'attacco dell'anello B all'anello C, i flavonoidi possono essere ulteriormente classificati in 14 tipi strutturali di base: flavoni, flavonoli, diidroflavoni, diidroflavonoli, isoflavoni, rotenoidi, pterocarpani, antocianidine, flavanoidi, calconi, diidrocalconi, auroni, omoisoflavonoidi e xantoni (Figura 1).
Grazie alle loro diverse strutture chimiche e alle significative attività farmacologiche (ad es. antiossidanti, ant-infiammatorie, protezione cardiovascolare), i flavonoidi sono da tempo un'importante fonte naturale per la scoperta di farmaci in fase iniziale-. Ad oggi, il numero totale di composti flavonoidi identificati e segnalati supera i diecimila, e ogni anno continua a essere scoperto e segnalato un numero considerevole di nuove strutture.
Figura 1 I 14 tipi scheletrici di base dei composti flavonoidi naturali
Nonostante il gran numero di revisioni di alta-qualità pubblicate negli ultimi tre decenni (1986-2022) che descrivono sistematicamente i potenziali effetti terapeutici e i meccanismi delle molecole flavonoidi in varie malattie umane, manca ancora un quadro chiaro riguardo a quanti derivati flavonoidi siano passati con successo allo status di farmaco candidato e siano entrati nell'applicazione clinica a livello globale.
I metodi di ricerca specifici di questo studio sono i seguenti: in primo luogo, gli autori hanno utilizzato la funzione di "disegno e recupero della struttura chimica" del database PubChem, utilizzando i 14 scheletri di flavonoidi di base (Figura 1) come modelli per condurre una ricerca sistematica basata sulla struttura-. Dopo la deduplicazione, sono stati estratti più di 400.000 record di composti flavonoidi.
In secondo luogo, gli autori hanno utilizzato identificatori chiave di questi composti-tra cui il Chemical Abstracts Service Registry Number (CAS), l'International Nonproprietary Name (INN) e il Chinese Approved Drug Name (CADN)-come termini di ricerca, inserendoli nel sistema globale di analisi dei farmaci YAOZHI (https://db.yaozh.com/) per monitorare in modo completo le informazioni sullo stato di sviluppo dei farmaci correlati (come studi preclinici, fasi di sperimentazione clinica, stato di commercializzazione, ecc.).
Successivamente, per garantire l'accuratezza e la completezza dei dati, i risultati preliminari del recupero sono stati attentamente convalidati-in modo incrociato e integrati con informazioni provenienti da più database e piattaforme autorevoli, tra cui ClinicalTrials.gov (registro degli studi clinici), AdisInsight (database di intelligence sulla ricerca e sviluppo farmaceutico) e Google Scholar (motore di ricerca accademico). La verifica ha riguardato informazioni fondamentali quali i nomi esatti dei composti, i numeri CAS, i codici di classificazione ATC (Anatomical Therapeutic Chemical), le indicazioni dei target e le istituzioni o società originarie.
Figura 2 Strategia di ricerca e diagramma di flusso
Sulla base di un’indagine sistematica e dell’analisi dei dati, il team di ricerca ha scoperto che a livello globale sono stati segnalati un totale di 19 composti flavonoidi chiaramente contrassegnati come farmaci (Figura 3). Secondo il loro scheletro principale, questi sono stati classificati in sette flavoni, due flavonoli, due 3-metilflavoni, un diidroflavone, un diidroflavonolo, quattro isoflavoni, un flavan e un calcone.
Un'analisi dettagliata delle caratteristiche strutturali ha rivelato che due dei composti sono glucuronidi, mentre altri quattro contengono la porzione -L-rhamnopyranosyl-(1→6)- -D-glucopiranoside (rutinoside). In particolare, un composto esiste come sale di solfato di alluminio con un peso molecolare relativamente grande (m/z 2133,65); un altro è un sale di carbonato di sodio con peso molecolare minore (m/z 414,03). Il percorso sintetico di questo composto salino di solfato di alluminio (presunto essere solfato di alluminio diosmina) può essere fatto risalire all'esperidina, che subisce deidrogenazione per generare diosmina, seguita da solfonazione per formare un intermedio chiave e infine si combina con il cloruro di alluminio basico.
Inoltre, altri tre composti contengono almeno un atomo di azoto nelle loro strutture molecolari. Tra questi, un composto è sotto forma di sale di ammonio quaternario, mentre gli altri due sono composti non-salini contenenti azoto-contenenti unità strutturali eterocicliche.
Figura 3 Attualmente in commercio sono 19 i farmaci flavonoidi e i relativi numeri CAS (i segni rossi indicano fonti naturali)
Inoltre, ci sono attualmente 20 farmaci flavonoidi candidati nella ricerca clinica, inclusi 7 flavoni (composti 20–26 nella Figura 4), 3 flavonoli (composti 27–29 nella Figura 4), 3 diidroflavoni (composti 30–32 nella Figura 4), 2 isoflavoni (composti 33 e 34 nella Figura 4), 4 flavanoni (composti 35–38 nella Figura 4) e 1 calcone (composto 39 nella Figura 4).
Rispetto ai farmaci commercializzati, questi candidati clinici incorporano più eteroatomi nelle loro strutture (ad esempio, composti 22–24, 33, 37, 39). Nello specifico:
I composti 22 e 23 hanno entrambi un anello piperidinico attaccato alla posizione C-8, con la posizione C-2 sostituita da un atomo di cloro, e il C7–OH del composto 23 è ulteriormente modificato con un gruppo fosfato.
Il composto 24 sostituisce l'anello piperidinico in C-8 con un anello tetraidrofuranico e il C4–H è sostituito da un gruppo trifluorometile (–CF₃).
Il composto 33 ha un gruppo purinico legato alla catena laterale C-2 tramite un legame amminico, e la posizione C-30 è sostituita da un atomo di fluoro.
Il composto 37 contiene 4 atomi di fluoro e atomi di azoto nella sua molecola.
Il composto 39 introduce un atomo di zolfo.
Oltre alle modifiche eteroatomiche, i composti 29 e 32 possono essere ulteriormente classificati come derivati dei glicosidi: il primo è un glicoside piranoglucosio e il secondo contiene una porzione -L-rhamnopyranosyl-(1→6)- -D-glucopiranoside (rutinoside).
Figura 4 Farmaci flavonoidi attualmente nella ricerca clinica e i loro numeri CAS (i segni rossi indicano fonti naturali)
L'indagine ha rilevato che lo sviluppo di un totale di 16 composti flavonoidi candidati è stato sospeso (stato non-attivo), inclusi 6 flavoni (composti 40–45 nella Figura 5), 3 3-metilflavoni (composti 46–48 nella Figura 5), 2 diidroflavoni (composti 49 e 50 nella Figura 5), 1 3-metil-diidroflavone (composto 51 nella Figura 5), 1 diidroflavonolo (composto 52 nella Figura 5), 1 isoflavone (composto 53 nella Figura 5), 1 flavan (composto 54 nella Figura 5) e 1 calcone (composto 55 nella Figura 5).
Rispetto ai farmaci commercializzati e ai candidati clinici, questo gruppo di composti (ad esempio, 41–44, 46–48, 52, 53) mostra la più ricca diversità di eteroatomi nelle loro strutture. Per esempio:
Il composto 41 ha un anello tetraidrofuranico nella posizione C-8 e un atomo di cloro nella posizione C-20.
Il composto 42 ha una sostituzione del gruppo amminico nella posizione C-20.
Il composto 43 contiene 3 atomi di fluoro nelle posizioni C-6, C-8 e C-30 e 2 gruppi amminici nelle posizioni C-5 e C-40.
Il composto 44 è formato dalla condensazione di disidratazione tra il 3-(propilammino)propand-1,2-diolo e il gruppo C7–OH.
Il composto 46 ha un anello piperazinico collegato alla posizione C-8 tramite un legame ammidico.
Il composto 47 ha un anello piperidinico collegato alla posizione C-8 tramite un legame estere.
Il composto 48 ha anche un anello piperidinico nella catena laterale C-6 e la molecola esiste sotto forma di sale di ammonio quaternario.
Il composto 52 è un complesso di silibina (13) e fosfatidilcolina.
La caratteristica strutturale più notevole del composto 53 è che la sua posizione C-30 è sostituita da un gruppo solfonato di sodio.
Figura 5 Farmaci flavonoidi senza informazioni cliniche aggiornate o studi clinici interrotti e i relativi numeri CAS (i segni rossi indicano fonti naturali)
Per comprendere ulteriormente le caratteristiche chimiche dei farmaci flavonoidi identificati e dei candidati clinici, gli autori hanno eseguito un'analisi chemioinformatica sistematica utilizzando il software DataWarrior combinato con l'analisi delle componenti principali (PCA).
Il metodo analitico specifico è il seguente: sulla base del riferimento e della modifica appropriata dei metodi precedentemente stabiliti, il software open-source per la visualizzazione e l'analisi dei dati chimici DataWarrior è stato utilizzato per calcolare i descrittori delle proprietà fisico-chimiche per ciascuna struttura. Questi descrittori includono: peso molecolare (MW), numero di donatori di legami idrogeno (HBD), numero di accettori di legami idrogeno (HBA), coefficiente di ripartizione ottanolo-acqua calcolato (cLogP), solubilità in acqua calcolata (cLogS), numero di legami ruotabili (RotB), area superficiale polare topologica (tPSA), frazione di atomi di carbonio ibridati sp³- (Fsp³), numero di anelli aromatici (RngAr), area superficiale molecolare totale (TSA, approssimata utilizzando il solvente-area superficiale accessibile (SASA) con raggio di van der Waals e raggio della sonda di 1,4 Å), area superficiale polare relativa (relPSA, approssimata utilizzando SASA polare e non polare), numero di stereocentri (nStereo), numero di stereocentri per peso molecolare (nStMW), numero totale di anelli (Rings), numero di anelli contenenti eteroatomi (RngH), proporzione di eterocicli (RngHRs), proporzione degli anelli aromatici (RngArRs), indice di forma molecolare (ShapeIndex) e indice di flessibilità molecolare (MFlexibility).
Infine, per visualizzare visivamente la distribuzione e la diversità del set di composti nello spazio chimico, gli autori hanno utilizzato l'analisi delle componenti principali (PCA), una tecnica di riduzione della dimensionalità statistica multivariata, proiettando il set di dati del descrittore completo su due o tre assi delle componenti principali ortogonali adimensionali formati da combinazioni lineari delle variabili originali, ottenendo così la sua visualizzazione.
Figura 6 Risultati dell'analisi comparativa delle proprietà fisico-chimiche dei farmaci flavonoidi commercializzati e candidati
Figura 7 Analisi dei componenti principali basata sulla struttura e sulle proprietà fisico-chimiche dei farmaci flavonoidi
Questo studio potrebbe rappresentare l’indagine più sistematica fino ad oggi sui farmaci flavonoidi commercializzati e candidati alla clinica. Tra i farmaci flavonoidi, i composti flavonoidi di derivazione naturale rappresentano il 47,3%, indicando che l’impalcatura dei flavonoidi rimane una fonte importante per la scoperta di nuovi farmaci o contatti attivi nella ricerca e nello sviluppo farmaceutico.
In particolare, i glicosidi flavonoidi costituiscono il 36,8% dei farmaci commercializzati. Sebbene tali composti spesso non siano conformi alla Regola del Cinque di Lipinski, possono comunque essere trasformati con successo in farmaci. Una possibile spiegazione è che l’effetto della glicosilazione sull’attività in vitro dei flavonoidi può differire dal suo impatto reale in vivo. Nello specifico, dopo somministrazione orale, i glicosidi flavonoidi mostrano spesso una bioattività paragonabile o addirittura più forte rispetto ai loro corrispondenti agliconi, insieme a concentrazioni plasmatiche più elevate e tempi di residenza medi più lunghi.
Inoltre, lo studio ha scoperto che, rispetto allo sviluppo di farmaci antitumorali, i composti flavonoidi mostrano una maggiore probabilità di successo nello sviluppo nel campo del trattamento delle malattie cardiovascolari.
Questa revisione fornisce un riferimento per la ricerca successiva, contribuendo a restringere gli intervalli di screening e a ridurre i costi di ricerca e sviluppo. I membri principali del team, il professor Xu Kuo e il professore associato Ren Xia, sono elencati come co-primi autori; Il leader della disciplina, il professor Fu Xianjun, e il ricercatore Zhang Peicheng dell'Istituto di Materia Medica, dell'Accademia cinese delle scienze mediche e del Peking Union Medical College, sono autori co-corrispondenti. Inoltre, Wang Jintao, vicedirettore generale della divisione di consulenza Chongqing Kangzhou Big Data (Group) Co., Ltd. ("Yaozhi.com"), e il ricercatore Zhang Qin hanno fornito un importante supporto tecnico per questo studio.
Va notato che, sebbene gli autori abbiano recuperato in modo esaustivo le informazioni rilevanti, alcuni dettagli potrebbero essere stati ancora omessi e critiche e correzioni costruttive sono benvenute.
