Le cellule cancerose dirottano i normali processi biologici per consentire loro di proliferare. Ad esempio, i tumori stimolano la creazione di nuovi vasi sanguigni, costruendo delle "autostrade" per trasportare i nutrienti. Decenni fa, gli scienziati sapevano che il cancro poteva infiltrarsi nei vasi sanguigni, ma solo pochi anni fa gli scienziati della Stanford University School of Medicine e i loro colleghi hanno scoperto che i tumori non solo sfruttano il sistema "autostradale" che hanno costruito nel corpo, ma che possono anche infiltrarsi e usare il suo "sistema di telecomunicazione" per inviare segnali. Possono anche penetrarlo e usare il suo "sistema di telecomunicazione" per trasmettere segnali.
In termini fisiologici, i tumori non solo sviluppano vasi sanguigni, ma si collegano anche al sistema nervoso. Alcuni tumori cerebrali formano connessioni elettriche efficaci con i nervi vicini e poi usano i segnali elettrici di quei nervi per i propri scopi.
In un nuovo studio, i ricercatori della Stanford University e di altri istituti di ricerca hanno scoperto che alcuni tumori cerebrali possono persino dirottare i meccanismi biologici della plasticità cerebrale per guidare la propria crescita. La scoperta apre un nuovo campo della medicina chiamato neuroscienza del cancro. Offre nuove opportunità per colpire alcuni dei tumori più letali, tra cui i tumori cerebrali, che sono quasi sempre fatali. Erano incuriositi dal potenziale terapeutico contro il cancro dei farmaci approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento di altri disturbi neurologici come l'epilessia. È stato dimostrato che diversi di questi farmaci interferiscono con i segnali neurali che promuovono la produzione di alcuni tumori. I risultati sono stati pubblicati online il 1° novembre 2023 su Nature con il titolo "Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity.
La Dott. ssa Michelle Monje, autrice corrispondente del documento e professoressa di neurologia e neuroscienze alla Stanford University, ha affermato: "C'è stata un'esplosione molto entusiasmante di ricerche su queste interazioni da quando abbiamo pubblicato per la prima volta nel 2015 che l'attività neuronale in realtà guida la crescita del cancro in una varietà di tipi di tumore al cervello. Questo è chiaramente un importante insieme di interazioni che sono fondamentali per la biologia del tumore che in precedenza avevamo trascurato".
I talenti nascosti dei tumori
Perché gli scienziati hanno impiegato così tanto tempo prima di scoprire la capacità del cancro di invadere il sistema nervoso? Un focus sulle differenze tra cellule tumorali maligne e sane potrebbe offrire una spiegazione.
La dott.ssa Kathryn Taylor, prima autrice del documento e ricercatrice post-dottorato in neurologia e neuroscienze presso la Stanford University, ha affermato: "Le persone tendono a pensare al cancro più come a una malattia infettiva, una malattia che si verifica ma non ha nulla a che fare con il nostro corpo. Tuttavia, in realtà, soprattutto nei tumori infantili, è una malattia dello sviluppo".
Monje e il suo team di ricerca hanno scoperto che piccoli ritardi nello sviluppo sono alla base di alcuni dei tumori infantili più gravi. È il caso di un tipo di cancro al cervello particolarmente spaventoso: il glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG), un glioma di alto grado che si verifica nel tronco encefalico, che controlla funzioni vitali del corpo come la respirazione e il battito cardiaco. È aggrovigliato con cellule sane, il che significa che non può essere rimosso chirurgicamente. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per le persone con DIPG è solo dell'1 percento.
Nel 2011, Monje ha scoperto che il DIPG ha origine da un gruppo di cellule cerebrali sane chiamate cellule precursori degli oligodendrociti (OPC). Normalmente, le cellule OPC si sviluppano in cellule cerebrali che producono mielina isolante, una sostanza che avvolge i nervi e accelera la trasmissione dei segnali elettrici. Questo compito di "manutenzione neuronale" richiede che queste cellule cerebrali sane rimangano in stretta comunicazione con i neuroni vicini, ricevendo e rispondendo ai loro segnali elettrici e chimici.
Il team di Monje ha dimostrato che le cellule cancerose DIPG rispondono agli stessi segnali, ma li usano per alimentare la crescita di tumori maligni. "Questo cancro sta invadendo il sistema nervoso in modo diffuso ed esteso perché è vantaggioso per esso", afferma Monje. Si integrerà nel circuito neurale".
Cablato nel cervello
Nel 2019, il team di Monje ha pubblicato uno studio rivoluzionario che mostra che il DIPG e tumori simili formano sinapsi funzionanti con i neuroni. Le sinapsi sono piccole parti del sistema nervoso che consentono ai segnali elettrici di passare attraverso gli spazi tra le cellule. Quello studio ha mostrato che attraverso queste connessioni e altri mezzi di segnalazione elettrica, circa la metà delle cellule di glioma in un dato tumore ha un qualche tipo di risposta elettrica ai segnali provenienti da neuroni sani.
Le cellule cerebrali vicine si segnalano anche a vicenda attraverso proteine che attraversano gli spazi tra le cellule e innescano complesse risposte intracellulari. Queste risposte includono segnali molecolari che sono alla base della neuroplasticità necessaria per l'apprendimento e la memoria. (Il cervello cambia fisicamente quando impariamo; questi segnali sono parte di quel cambiamento).
Il BDNF regolato dall'attività neurale promuove la progressione del glioma. Immagine da Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06678-1.
Questo nuovo studio esplora la risposta dei tumori al fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), una proteina che aiuta a raggiungere la plasticità cerebrale. Con il BDNF, il cervello è in grado di rafforzare le connessioni sinaptiche tra le cellule, rinforzando i circuiti neurali che costruiamo durante il processo di apprendimento.
Questi autori hanno scoperto che i gliomi utilizzano il BDNF nello stesso modo delle cellule cerebrali sane: il BDNF viaggia dai neuroni alle cellule tumorali, innescando una reazione a catena all'interno del tumore che alla fine lo aiuta a formare sinapsi più numerose e più forti.
In un esperimento chiave nello studio condotto da Taylor sul BDNF, è stato dimostrato che quando i meccanismi cellulari innescati dal BDNF venivano attivati più fortemente, le cellule tumorali rispondevano con correnti più forti, che a loro volta promuovevano la loro crescita. In altre parole, il cancro usa i meccanismi di apprendimento del cervello per crescere.
Taylor dice: "Abbiamo esaminato le registrazioni elettrofisiologiche e abbiamo visto questa crescita... non lo dimenticherò mai. È stato incredibile. Ciò che è sorprendente di questa scoperta è che queste cellule tumorali non solo creano connessioni, ma rispondono anche dinamicamente all'input delle cellule cerebrali sane. Le cellule tumorali non solo si sono integrate nella rete neurale, ma hanno anche aumentato le loro connessioni con essa".
Precedenti ricerche condotte dal team di Monje hanno dimostrato che un altro meccanismo di neuroplasticità è guidato da una molecola di segnalazione chiamata neuroligina 3, che agisce indipendentemente dal BDNF e aumenta anche le sinapsi tra neurone e glioma.
Taylor riconosce che è preoccupante che i tumori utilizzino l'attività cerebrale per crescere. Afferma: "La stessa attività elettrica cerebrale che ci aiuta a pensare, muoverci, sentire, toccare e vedere. Il cancro utilizza quell'attività elettrica per crescere, invadere e persino accadere".
Speranza per una cura
Ma comprendere queste interazioni preoccupanti tra tumori e sistema nervoso sano offre nuove opzioni per il trattamento del cancro. In questo nuovo studio, Taylor, Monje e il loro team di ricercatori hanno scoperto che i farmaci che prendono di mira il recettore BDNF (sviluppati per altri tumori con mutazioni in questo recettore) erano sorprendentemente efficaci nel rallentare la crescita del DIPG e di altri gliomi, che in genere non presentano alterazioni genetiche in questo recettore.
Anche altri farmaci, tra cui alcuni antidolorifici, farmaci anticonvulsivanti e farmaci antipertensivi, hanno un potenziale antitumorale. Una comprensione dettagliata di come i tumori usano i segnali nervosi per crescere fornisce un'enorme spinta alla ricerca sul trattamento del cancro, poiché gli scienziati possono abbinare i farmaci nell'"armadietto dei medicinali" approvato dalla FDA dei farmaci neuroattivi con le loro nuove conoscenze su come funziona il cancro.
Per fermare i gliomi più gravi, tra cui il DIPG, è necessario combinare strategie di neuroscienze del cancro e altre specialità oncologiche, ha affermato Monje. Forse i dottori potrebbero iniziare con un trattamento farmacologico neurologico che rallenti la crescita del tumore e poi usare l'immunoterapia -- come l'immunoterapia con cellule CAR-T appositamente progettata, che il suo team sta anche studiando per trattare il DIPG con cellule CAR-T -- come seconda linea di attacco. Questa strategia potrebbe dare all'immunoterapia un vantaggio sufficiente per consentirle di schiacciare i tumori in rapida crescita.
Il team di Monje ha anche in programma di saperne di più su come le correnti elettriche stimolano la crescita del tumore. Afferma: "Quando scopriremo i dettagli di questi meccanismi di sensibilizzazione alla tensione, si aprirà un intero nuovo regno di potenziali bersagli terapeutici".
La neuroscienza del cancro offre anche indizi su come trattare i tumori al di fuori del cervello. I nervi spesso inviano segnali alle cellule staminali che aiutano a regolare lo sviluppo e la riparazione di organi sani, dice Monje, aggiungendo: "Il sistema nervoso svolge un ruolo estremamente importante in tumori come quelli del pancreas, della prostata, del seno, del colon, dello stomaco, della pelle e della testa e del collo, e l'elenco è lungo". Monje ha aggiunto che ci sono anche prove che i tumori che iniziano al di fuori del sistema nervoso possono dirottare i normali segnali nervosi una volta che invadono il cervello.
Prospettive future
Monje è stata ispirata a iniziare a studiare il DIPG più di 20 anni fa, quando la biologia della malattia era completamente sconosciuta. I vecchi metodi per cercare di curare questo tumore mortale hanno concluso la loro missione, dice.
"È un tumore connettivo; collega l'intero sistema nervoso", afferma. Dobbiamo tagliarlo. Oggi sappiamo abbastanza sulla malattia per avere molti modi davvero ragionevoli per combatterla".
