Il carcinoma a cellule renali (RCC) è un tumore maligno comune con un aumento significativo dell'incidenza negli ultimi due decenni. Il carcinoma a cellule renali a cellule chiare (ccRCC) è il sottotipo istologico più comune, rappresentando circa il 75% di tutti i casi di RCC. Anche con metodi migliorati di diagnosi precoce, circa il 30% dei pazienti diagnosticati con RCC presenta già metastasi a distanza, mentre un altro 30% dei pazienti con RCC localmente o localmente avanzato progredisce verso RCC metastatico dopo l'intervento chirurgico.
Sfortunatamente, anche con la terapia mirata e l'immunoterapia, il tasso di sopravvivenza a 5- anni per i pazienti con RCC metastatico è inferiore al 10%. Pertanto, una conoscenza approfondita dei meccanismi molecolari che guidano le metastasi del RCC è fondamentale per trovare nuovi obiettivi terapeutici e migliorare la prognosi complessiva dei pazienti.
Di recente, i ricercatori della Southern Medical University hanno pubblicato un articolo intitolato "CircPPAP2B controlla le metastasi del carcinoma renale a cellule chiare tramite splicing alternativo dipendente da HNRNPC e targeting dell'asse miR-182-5p/CYP1B1" in Molecular Cancer. splicing alternativo e targeting dell'asse miR-182-5p/CYP1B1" in Molecular Cancer, che rivela che CircPPAP2B controlla le metastasi del carcinoma renale a cellule chiare tramite splicing alternativo dipendente da HNRNPC e targeting dell'asse miR-182-5p/CYP1B1. metastasi del carcinoma renale a cellule chiare.
Il carcinoma a cellule renali è uno dei tumori maligni più comuni al mondo. Le metastasi sono la causa principale di morte correlata al cancro renale. Gli rna circolari (circRNA) sono una classe di rna non codificanti che sono emersi come importanti regolatori delle metastasi del cancro. Tuttavia, i ruoli funzionali e i meccanismi regolatori dei circRNA nelle metastasi del RCC rimangono in gran parte sconosciuti.
Gli investigatori hanno utilizzato il sequenziamento di RNA ad alto rendimento per analizzare i profili di espressione di circRNA e mrna in linee cellulari di carcinoma renale a cellule chiare (ccRCC) altamente invasive e meno invasive. Sono stati eseguiti esperimenti funzionali per rivelare il ruolo regolatore di circPPAP2B nella proliferazione e nella capacità metastatica delle cellule ccRCC. I meccanismi molecolari con cui circPPAP2B promuove le metastasi ccRCC sono stati chiariti tramite RNA pull-down, spettrometria di massa, immunoprecipitazione di metilazione dell'RNA (MeRIP), immunoprecipitazione dell'RNA (RIP), co-immunoprecipitazione (CoIP), sequenziamento di RNA di nuova generazione e test di doppia luciferasi.
In questo studio, gli investigatori descrivono un RNA circolare circPPAP2B di recente identificazione, che è sovraespresso nelle cellule ccRCC altamente invasive, come determinato dal sequenziamento avanzato dell'RNA ad alto rendimento. Inoltre, gli investigatori hanno osservato che circPPAP2B era elevato nei tessuti ccRCC, specialmente nei tessuti ccRCC metastatici, e hanno scoperto che era associato a una prognosi sfavorevole. Gli esperimenti funzionali hanno mostrato che circPPAP2B stimolava positivamente la proliferazione e la capacità metastatica delle cellule ccRCC.
Meccanicisticamente, circPPAP2B interagisce con HNRNPC in modo dipendente da m6a e promuove la traslocazione nucleare di HNRNPC. La rilocalizzazione subcellulare dipende dall'ubiquitinazione non degradabile di HNRNPC e dalla stabilizzazione del complesso ternario HNRNPC/Vimentina/Importina 7. Inoltre, gli investigatori hanno scoperto che circPPAP2B regola l'interazione di HNRNPC con i fattori di splicing, PTBP1 e HNPNPK, e regola lo splicing selettivo pre-mRNA. Infine, questo studio ha dimostrato che circPPAP2B ha agito come una spugna miRNA per legare direttamente miR-182-5p e aumentare l'espressione di CYP1B1 in ccRCC.
Tabella riassuntiva del meccanismo
Immagine da: https://doi.org/10.1186/s12943-023-01912-w
Nel complesso, questo studio dimostra che circPPAP2B svolge un ruolo importante nella metastasi del ccRCC. La sovraregolazione dei livelli di espressione di circPPAP2B guida la metastasi attraverso molteplici percorsi. Innanzitutto, circPPAP2B interagisce direttamente con HNRNPC in modo dipendente da m6a. Questa interazione promuove la traslocazione nucleare di HNRNPC coordinando l'ubiquitinazione non degradabile di HNRNPC e migliorando la stabilità del complesso ternario HNRNPC/Vimentina/Importin 7.
Inoltre, circPPAP2B recluta i fattori di splicing PTBP1 e HNPNPK per supervisionare la regolazione dello splicing selettivo pre-mRNA. In secondo luogo, circPPAP2B agisce come una spugna miRNA, formando un legame diretto con miR-182-5p e regolando l'espressione di CYP1B1 nel ccRCC. I risultati di questo studio forniscono una comprensione completa dei complessi percorsi meccanicistici orchestrati da circPPAP2B, tra cui lo splicing alternativo dipendente da hnrnpc e l'asse miR-182-5p/CYP1B1. Questi risultati sottolineano il potenziale di circPPAP2B come promettente bersaglio terapeutico per il controllo delle metastasi del ccRCC.
